PDK1 inhibisyonu yaşlanan epidermiste otofaji ve bariyer işlevini iyileştirebilir: hücre ve doku çalışması

Epidermal yaşlanma; keratinosit proliferasyonunun azalması, farklılaşmanın bozulması, dermoepidermal bileşkenin (dermal-epidermal junction, DEJ) zayıflaması ve bariyer işlevinin gerilemesiyle tanımlanıyor. Experimental Dermatology'de yayımlanan yeni bir çalışmanın yazarları, bu değişikliklerin yalnızca kök hücre kaybından değil, epidermal işlevi yöneten düzenleyici sinyal ağlarındaki bozulmadan da kaynaklanabileceği görüşünden yola çıkarak, yaşlanmayla ilişkili AKT/mTOR ve NF-κB yolaklarının merkezi düzenleyicisi olan 3-fosfoinozitid bağımlı kinaz 1'i (PDK1) hedef aldı.

Araştırmacılar genç ve yaşlı donörlerden elde edilen primer normal insan epidermal keratinositleri, üç boyutlu organotipik epidermal deri eşdeğerleri ve kronolojik olarak yaşlanmış insan derisi üzerinde çalıştı. Yaşlı epidermiste otofaji aktivitesinin belirgin şekilde azaldığı; buna farklılaşma kusurları, keratinosit proliferasyonunda bozulma ve DEJ'deki kök hücre nişi bileşenlerinin kaybının eşlik ettiği bildirildi.

PDK1, seçici sentetik inhibitörler (BX795 ve GSK2334470) ya da Camellia japonica tohum fraksiyonu olarak formüle edilen bitkisel kökenli bir inhibitör olan kaempferol tetrasakkarit (KT1) ile baskılandığında, yaşlı keratinositlerde AKT/mTOR ve NF-κB sinyalinin azaldığı, otofajiyle ilişkili belirteçlerin arttığı ve farklılaşmaya girişin iyileştiği gözlendi. Bunun yanında PDK1 inhibisyonunun bazal keratinosit proliferasyonunu ve epidermal kalınlığı artırdığı, DEJ bileşenlerini de iyileştirdiği rapor edildi.

Çalışmanın kavram kanıtı niteliğindeki klinik bölümünde, KT1 içeren bitkisel fraksiyonun yaşlanmış insan derisine topikal uygulanmasının epidermal otofaji, farklılaşma, DEJ bütünlüğü ve bariyer işlevindeki iyileşmelerle ilişkili olduğu bildirildi. Ancak özette katılımcı sayısı, kontrol grubu, randomizasyon, uygulama süresi, konsantrasyon ve ölçüm yöntemleri gibi bilgiler yer almıyor; bu nedenle klinik bulguların gücünü değerlendirmek şu aşamada mümkün değil.

Yazarlar bulguların, PDK1'in epidermiste düzenleyici bir rol üstlendiğini ve bu kinazın farmakolojik olarak modüle edilmesinin yaşa bağlı epidermal işlev bozukluğunu hafifletme potansiyeli taşıdığını gösterdiğini belirtiyor. Bulguların ağırlıklı olarak hücre kültürü ve doku modellerine dayandığı göz önüne alındığında, klinik anlamlılığın daha büyük, kontrollü ve uzun süreli çalışmalarla doğrulanması gerekiyor.